【医療】多剤耐性菌の「耐性」ナゾ解明　阪大、治療薬開発へ一歩

1 ：11/11/29 〜 最終レス ：11/12/01

多くの抗生物質が効かない「多剤耐性菌」は、何種類もの薬をどのように認識してはねつけるのか。
そのしくみを大阪大産業科学研究所の山口明人教授らのグループが解明した。細菌の耐性化を防ぐ
治療薬の開発につながると期待される。２８日付の英科学誌ネイチャーに掲載された。
グループは、細菌の表面にある細胞膜に、薬を異物と認めて外にはき出す働きをするたんぱく質が
あるのを見つけ、その構造を研究してきた。今回、このたんぱく質には、薬がくっつく部位が２種類ある
ことを新たに確かめた。それぞれに複数の「鍵穴」があり、その組み合わせによって、多様な薬を
異物として見極めているという。
山口さんは「細菌が異物を排出するしくみの全容が見えた。耐性菌ができないような、
分子標的タイプの抗生物質を開発したい」と話す。
ソース
http://www.asahi.com/science/update/1128/OSK201111280015.html

2 ：

結核の薬にも応用できるのか？

3 ：

これはすげー……

4 ：

分子標的耐性ってのが産まれてきそうな予感

5 ：

>>4
覚悟の上だろう。
いつだって時間稼ぎ。でもそれでいい。

6 ：

　

7 ：

ノーベル賞ものだな！、

8 ：

その仕組みではない耐性能力に菌が突然変異すれば無意味になる、根本的解決になってない
その仕組みではない耐性能力に菌が突然変異すれば無意味になる、根本的解決になってない
その仕組みではない耐性能力に菌が突然変異すれば無意味になる、根本的解決になってない
その仕組みではない耐性能力に菌が突然変異すれば無意味になる、根本的解決になってない
その仕組みではない耐性能力に菌が突然変異すれば無意味になる、根本的解決になってない
その仕組みではない耐性能力に菌が突然変異すれば無意味になる、根本的解決になってない
その仕組みではない耐性能力に菌が突然変異すれば無意味になる、根本的解決になってない

9 ：

朝鮮人がアップを始めました！

10 ：

過去に理論上最強だった抗生物質が一体どれだけあることやら

11 ：

韓国人は日本人のこういうところを見習えよ
芸能ばっか力入れてないでさ

12 ：

ミイラ取りが

13 ：

後、三十年後か

14 ：

何気に人類を救う研究をする日本人

15 ：

>>14
それは人類を滅ぼす技術にも転用できる

16 ：

>>8
馬鹿

17 ：

> 多剤耐性菌の「耐性」ナゾ解明
レイトン教授っすな

18 ：

>>10
＞過去に理論上最強だった抗生物質
正しくは
過去に【その時点で】理論上最強だった抗生物質
なら不思議はないだろ？
理論も知験も進歩・研究されてるんだよ
より良くなるのさ

19 ：

鍵穴を塞ぐ薬と抗生物質を併用したほうが、よくね？

20 ：

>>8
根本的解決ってなんだ？
生命を根絶やしにしてウイルスの進化を止める事か？

21 ：

産研がんばってるな

22 ：

ほんと生物ってすげーな
どうやってそんな仕組み獲得したんだ

23 ：

これはすげえ

24 ：

こんな事は誰でもが推測していた事だ。
問題はその後なんだが…。だめなのかもしれない。
ひょっとして、薬に頼らない自然治癒・自然予防が最善かも。
どっちにしても、当分はそれが最善

25 ：

セキュリティソフトみたいなもんかな
ＣＰＵもないのに

26 ：

>>22
何億年かけていっぱいでたらめに変異ができていて、人間が各種抗生物質を作って
淘汰を繰り返しそいつのニッチを広げ選択的に抽出した。

27 ：

複製・分裂も膨大な数だからそのなかで偶然耐性がある突然変異ができるんだっけ
これより鉄砲魚が分からんけどな
突然変異でも一発であそこまで綺麗に水飛ばせるようにならんだろ
あそこまで飛ばす能力獲得するまでの世代はどうしてたんだと

28 ：

そりゃおめー・・・練習してたんだろ。

29 ：

無限に続く戦いの一つがまた人間に優位性を勝ち得たか。

30 ：

>>19
そういう方向になってる。正しい。

31 ：

これエイズ治療薬にも応用できるな

32 ：

これはコロンブスの卵だなぁ
でも、イタチゴッコ終わったら製薬会社困るんじゃないの

33 ：

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34 ：

抗体と抗原、酵素と基質みたいなものか
すごい発見じゃね

35 ：

そもそも人間の能力の進化は期待できないのかい？

36 ：

>>35
進化ってのは、かならず世代交代を伴うものなんだよ。
そして、ウィルスの進化と世代交代の速度は、人間と比較にならない。
例えるなら、素足の人間VSジェット戦闘機だ。
だから、人間はウィルスの進化につねに遅れを取り、猛毒の病原菌が流行するたびに、
大量の死者を出してようやくウィルスに適応できるようになった。
だが、近年このウィルスの進化の速度に対応できる武器を人類は手に入れた。
それが「医学」であり「抗生物質」であり、「進化」の代わりに手に入れた「進歩」だ。
今のところ、人間の技術の進歩は、ウィルスの進化よりも「速い」。
もしかしたら将来、まったく病気にかからない体を手に入れるかもしれん。

37 ：

>>32
どうだろうな。
製薬企業は既にイタチごっこに疲れて
感染症(細菌)部門を閉鎖してしまったところもあるから
そういうところは痛くも痒くもないだろうし、
このタンパク質を攻撃する薬を開発しても
やっぱり変異で対抗してイタチごっこは続くと思うよ。
>>4でFAかな。
このタンパク質を攻撃する利点は、
これまで耐性が出て使えなくなった薬がまた使えるようになる事と、
薬の量が少なくても効くようになる事で副作用のリスクが減らせる事。

38 ：

進化する難解なパズルを渡されて解き続けるような作業だな

39 ：

薬剤耐性菌の懸念払拭へ　細菌の新たな“弱点”
http://www.nikkei.com/tech/trend/article/g=96958A9C93819595E2EBE2E0E38DE3E4E3E0E0E2E3E2E2E2E2E2E2E2;p=9694E3E7E3E0E0E2E2EBE0E2E3E2

40 ：

>>1
阪大、多剤耐性菌への仕組み解明　たんぱく質が異物排出
ttp://www.nikkei.com/news/category/article/g=96958A9C93819595E0E7E2E0E48DE0E5E3E3E0E2E3E386989FE2E2E2
　見つけたのは細菌が薬剤を異物として認識して細胞の外に排出する仕組み。細胞表面にある
たんぱく質が排出することは知られていたが、なぜ様々な薬に対応できるのかは分かっていなかった。
　山口教授と中島良介・助教らは、大型放射光施設「スプリング８」を使い、カギとなるたんぱく質の
構造を詳しく調べた。このたんぱく質は薬剤を大きな分子と小さな分子に分け、複数の部分で
結合することで異物として認識、排出していた。
　薬剤と結合する部分がいくつもあるため、様々な種類の薬剤を認識し、耐性を持つようになると
みている。薬剤と結合する部分にふたをする化合物が見つかれば、多剤耐性菌を効果的に菌する
新薬になる可能性があるとしている。

41 ：

ノーベル賞レベル

42 ：

>>37
今でも>>4みたいな変異もちょこちょこ出ているわけじゃん
（別に新薬開発したからタイミング良く出てくる訳ではない。常に潜んでいるはず）
それってなんで消えていくの
進化論的には必要ない機能は淘汰されてしまうシステムになってるの？
それうまく使えばコントロールできたりしないのかね
素人考えだけど

43 ：

>>42
少し考えたら
ライバルがどんどん死んでいくから台頭してくる（エサ総取り）って考え方なんだな
自己増殖だからそれで済むってことか
結局ライバル倒す方法が無いと出てこないんだからコントロールは無理というか
今やってるのがそれか

44 ：

去年のNatureの論文によると、耐性の獲得には、
菌自身が変異するだけでなく野生株も手助けするらしい。
耐性を分かち合う：抗生物質感受性の仲間を守る寛大な耐性菌
http://www.natureasia.com/japan/nature/updates/index.php?i=79540

45 ：

Structures of the multidrug exporter AcrB reveal a proximal multisite drug-binding pocket
Ryosuke Nakashima,
Keisuke Sakurai,
Seiji Yamasaki,
Kunihiko Nishino
& Akihito Yamaguchi
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10641.html
Figure 1: Crystal structure of the rifampicin-bound AcrB trimer.
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/images/nature10641-f1.2.jpg
The three AcrB monomers are shown in blue, red and green to indicate the binding, extrusion and
access monomers, respectively. This colour scheme is used in all the figures. a, Entire structure
of the AcrB trimer with rifampicin viewed from the side and parallel to the membrane plane. The
difference Fourier map (Fdrug − Ffree) of bound rifampicin is depicted by an orange mesh, contoured
at 4.0σ. b, Cutaway view of the head piece of the AcrB trimer from the distal side of the cell. c,
Close-up view of the rifampicin-binding site. Carbon atoms of rifampicin and AcrB are shown in
magenta and green, respectively. Nitrogen, oxygen and sulphur atoms are shown in blue, red and
yellow, respectively. Hydrogen bonds are indicated by dotted lines.
Figure 2: Crystal structure of the erythromycin-binding site of AcrB with a bound erythromycin molecule.
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/images/nature10641-f2.2.jpg
Carbon atoms of erythromycin are shown in yellow. The other colours indicate the same as in Fig. 1c.
a, Close-up view of the erythromycin-binding site. Bound erythromycin is shown in yellow, and the
difference Fourier map with positive peaks (orange mesh, contoured at 3.0σ) and negative peaks
(cyan mesh, contoured at −3.5σ) is shown. b, Overlapping structures of rifampicin and erythromycin
at the binding site of AcrB. c, Erythromycin binding site of AcrB with a bound erythromycin molecule.
Hydrogen bonds are indicated by dotted lines.
Figure 3: Structure of the AcrB trimer with simultaneously bound rifampicin and minocycline.
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/images/nature10641-f3.2.jpg
a, Side view of AcrB with a difference Fourier map of bound rifampicin in the access monomer and
minocycline in the binding monomer, which is depicted by a cyan mesh, contoured at 4.0σ. b,
Horizontal cutaway view of AcrB. Rifampicin and minocycline are shown in magenta and cyan,
respectively, using stick representations, and the Phe-617 loops are shown in red.
Figure 4: Effect of site-directed mutagenesis in the two binding pockets and putative intramolecular channels.
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/images/nature10641-f4.2.jpg
a, Close-up view of the erythromycin-binding site with mutated amino-acid residues indicated by blue
sticks. The branched intramolecular channels are outlined in black, the Phe-617 loop (Gly 614–Gly 621)
is shown in red and bound erythromycin is shown in yellow. For clarity, some residues have been
removed from the foreground. b, Growth of mutant-AcrB-expressing E. coli cells in the presence of
32 μg ml−1 erythromycin. c–e, Quenching of doxorubicin fluorescence as a result of doxorubicin
accumulation in intact mutant-AcrB-expressing E. coli cells: competitive inhibition of doxorubicin
export by various drugs (MINO, minocycline; EM, erythromycin; RF, rifampicin; KM, kanamycin) (c);
effect of AcrB mutations on doxorubicin export (d); effect of erythromycin on doxorubicin export by
mutant AcrB (e). a.u., arbitrary units.
x

46 ：

Figure 5: Crystal structure of the rifampicin–minocycline-bound AcrB trimer.
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/images/nature10641-f5.2.jpg
a, Side view of the AcrB trimer with intramolecular channels and bound drugs. The channels are shown
as coloured solid surfaces and were calculated using the program CAVER29; the channels include the
proximal binding pocket (light green), the distal binding pocket (light pink) and the exit funnel (light yellow).
Three channels are labelled, and bound drugs are shown in the CPK representation (rifampicin in magenta
and minocycline in cyan). The framework of the central cavity and membrane surface is indicated by solid
lines. b, Peristaltic drug transport mechanism of AcrB, with channels labelled as in a. The drugs are
transported from a proximal pocket to a distal pocket by peristaltic motion that results from a
conformational change from the access state to the binding state.

47 ：

>>42
薬剤耐性を得るのは燃費が悪いんだ。
薬剤耐性用のタンパク質をわざわざ作らないといけないし、
そのタンパク質を機能させるのにもATPやプロトン濃度勾配などのエネルギーが必要だ。
しかし、薬がその場になかったら、それって丸々無駄だろ？
薬剤耐性を持たない連中の方が、タンパク質を余分に作らない分、早く増殖出来る。
結果、薬がその場になかったら薬剤耐性のない方が耐性のある奴を駆逐してしまう。
だから多剤耐性菌は薬によく晒される環境でしか生きられない。病院とかな。

48 ：

まあ、VREみたいな、抗生物質が攻撃する箇所を変異させるようなものは燃費は関係ないが、
そういうものは得てしてもとのタンパク質の性能を下げてしまう事が多い。
それによって薬のない所では耐性のない連中との生存競争に負ける。

49 ：

阪大にしてこのコメントか・・・　研究者じゃないな

50 ：

耐性ができるのは宿命で逃れられないとして、100種類くらいの薬を用意して
そのうちどれとどれに耐性が有るかを素早く知ることが出来るような試薬が
出来るなら、その人ごとに次々に順列組みあわせのように変えて投与できないかな？
素人の想像だけど・・・

51 ：

カオスの縁でチューリング機械が生み出され耐性を獲得していく現象と戦う分子生物学者たち
当然変異が早いほうが勝つでしょ？　ｗ

52 ：

>>47
わかりやすい。
耐性菌が問題になるのは院内感染が主だね。
>>51
黙ってろよ低学歴ｗ

53 ：

>>50
100種類もないが、菌が何に耐性があるか調べるキットはある。
が、それでもそれなりに時間がかかる。
原因菌を特定した後、患者から取り出してある程度増やさないと駄目だしな。
アメリカでは、そんなの悠長に調べてる間に患者が死ぬってんで、
耐性を調べる前にまず、手持ちのあらゆる抗生剤を同時投与するらしいぞw
で、耐性が判明した薬を順次投与禁止にしていくんだとか。

54 ：

その薬を開発してから発表するべきでは？
これでは多額の税金で研究しながら、リターンがまるでない。

55 ：

>>52
大腸菌にさえ勝てないいらだたしさはよくわかるよ。未満派遣社員未満の処理能力のはずだからな。涙ふけよ？

56 ：

これ凄くね？？？
いろいろ応用できそうだが。

57 ：

薬剤排出ポンプタンパク質だっけ？
ヒトの細胞にも存在していて、がん細胞なんかだとこれが変異したり増産されて
抗がん剤への耐性を持ったりもするんだよね。

58 ：

>>16
> 馬鹿
つ　鏡

59 ：

耐性菌は量子暗号を身につけた

60 ：

これは凄い。
この発見で耐性菌に有効な薬剤開発に成功したらノーベル賞確実。

61 ：

>>16
根本的な解決を教えろ

62 ：

>>61
悪さをする菌に対して、その悪さを認識して攻撃する方法しかない。
もしこれに耐性つけるには、悪さをしないようにするしか方法がないので、そうなったらなったで別に問題ない。

63 ：

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64 ：

素晴らしい発見。
しかしそれでも、耐性菌との永遠のイタチごっこの中で
人間が常に後手にまわってたのが、やっと一歩先んじる
ことができるかも知れないって程度。

65 ：

>>64
それでも自然現象という人知を超えたものに、一歩でも先じえるなら、とても頑張ったと言える。
いやー、面白いね。こういう論文読むのは。実際に結晶化して解析するのは大変だったかもしれないけど。

66 ：

>>36
とろい進化の替わりに免疫が標準装備されてるんじゃないのか？
抗生物質に頼るより免疫機能を高める方向に医療が進んでほしい

67 ：

>>47
とてもわかりやすいわ
なるほどな。勉強になった

68 ：

ピカラットで言うとどのくらい？

69 ：

ウイルスとの共存きぼー。

70 ：

病気をなおせるようになってもさぁ
ただ単にある病気で死ぬはずだった人が、別の理由で死ぬようになるだけなんだよな

71 ：

人類と細菌類がガチで戦っているところがすごいｗ

72 ：

人類対使徒みたいだな

73 ：

多剤耐性菌をわざわざ作って、敵国要人が入院してる病院に
バラまいてる国があるんだろうな

74 ：

多剤耐性菌は人類にとって大きな脅威
ペニシリンなどの抗生物質を新たに発見してもすぐに効かなくなるんだよな
完璧な耐性を持つ病原菌が出現すれば人類は滅びるかもしれん
根本的な解決法が見つかればノーベル賞くるかもな

75 ：

>>66
うーん、その発想は悪くないのだが、
>>47のタンパク質を見るように、免疫機構はコストが高い上にリスクも高い。
例えるなら、一国の財政をぜんぶ軍事に注ぎ込んだたら、
福祉や教育、経済政策などにまわす予算が足りなくなっちゃうでしょ？
軍に反乱（免疫不全）を起こされて、逆に自分の国（健康）を傷つけられる可能性もある。
どっかのソ連邦みたくさ。
だから、人間の体内の免疫をどうにかするより、
ワクチンを作ったりするほうが、ずっと安くて安全なのさ。
将来医学がもっと発達して、
病原菌を駆逐する医療用ナノマシーンみたいなのができれば、
お前さんの言うとおり、免疫中心の病原菌対策ができるかもしれんね。

76 ：

この仕組みを見る限り、我々の免疫機構にも似てるんだよ
異物排除のために多様な異物を認識するユニットがある。
この機構の認識能力の高さこそが細菌に群体としての免疫能力をもたらしてる
ならばその柔軟な免疫機構を直接たたいてみたらどうだ、と。

77 ：

ワクチンって免疫機構に情報を与えるためのテンプレートだろ
まんま免疫だ

78 ：

そのうちどんな薬を使っても死なない無敵菌ができるかもな
理論上あり得るのなら、できかねない

79 ：

>>78
基本的にコストとの兼ね合いだからな
無敵でもコストが高い（複雑）なら外の世界では生きていけないだろうから
そいつがばそこで止まる

80 ：

穴があるのか
なんか、ワクテカする

81 ：

>>2
結核菌の薬剤耐性はこういうのじゃなく、活性を下げて分裂速度を遅〜〜〜くして抗生物質の
投与が止むまでひたすら耐えるっていう地味な戦略だったと思う。

82 ：

>>79
抗生物質はあくまでも北斗の拳の秘孔を一突きで「あべし！」って感じの飛び道具だしな
秘孔をブロックする技術を身につけたのが耐性菌
しかし秘孔をブロックしても消化のための塩酸プールに浸けられれば生き残れない

83 ：

＞秘孔をブロック
ハート様の事か。奴なら強酸性のプールに漬けても長時間生きられるんじゃね？
脂肪の化学耐性や分厚さで

84 ：

>>82
分かりやすいな

85 ：

>>82
うむ、空間を歪んでるせいで秘孔がつけないなら、力づくで殴り倒せばいいわけですね！
サウザーの肉体の秘密とはいったい、なんだったのか……
それはさておき、すごく分かりやすい説明だった。

86 ：

>>80
膜タンパクとかがあってだね・・・　どうだい？　分子生物学をやりたくなってきたかい？

87 ：

細菌を認識して物理的に細胞膜を攻撃して穴を開ける
ナノマシン的な解の研究をどこかでやってなかったっけ。

88 ：

流行中のマイコプラズマも9割が耐性菌らしいな
http://kenko100.jp/news/2011/10/27/02

89 ：

>>42
その原理で、虫歯原因菌が耐性を得るかわりに酸や歯垢酵素を出しにくく進化する歯磨き粉作れないかな。

90 ：11/12/01

>>89
この方法の一番の問題は「数が膨大」の一言につきる
偶然にできる変異を待ってたり、数百万、数千万、数億の数調べるなんて事実上不可能だｗｗｗｗ
ランキング上位に上がってきたものが目につくだけだからなぁ